Donderdag 29/09/2022

Voor u uitgelegdGeneeskunde

Redt het varkenshart straks mensenlevens? ‘Tijd voor volgende stap in transplantaties van dier naar mens’

null Beeld Sven Franzen
Beeld Sven Franzen

Wetenschappers willen varkensharten en -nieren op grotere schaal bij menselijke proefpersonen inplanten. Dat moet helpen de droom te realiseren om met organen uit dieren het tekort aan orgaandonoren op te lossen.

Dieter De Cleene

Nu xenotransplantie – transplantatie van organen van dier naar mens – recentelijk enkele grote sprongen voorwaarts heeft gemaakt, is het volgens sommige experts tijd voor een volgende horde: meer systematisch onderzoek bij patiënten. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), de geneesmiddelenwaakhond, is geneigd het licht daarvoor op groen te zetten, meldde het vakblad Nature onlangs. Amerikaanse artsen en de FDA gingen al in dialoog over hoe klinische studies kunnen worden georganiseerd.

“Als we verdere vooruitgang willen boeken, moet we dit structureler aanpakken”, vindt ook hoogleraar transplantatiechirurgie Ian Alwayn (Universiteit Leiden). “Ook in Europa zijn hierover gesprekken aan de gang.” Alleen door proeven met patiënten kunnen we volgens Alwayn te weten komen of organen op langere termijn blijven functioneren, en of xenotransplantatie veilig is.

Lees ook

Iedereen is automatisch orgaandonor, maar waarom moet u zich dan toch nog registreren?

De vraag om een versnelling hoger te schakelen komt er na een paar opmerkelijke doorbraken. Toen de 57-jarige Amerikaan David Bennett in januari voor het eerst een varkenshart ingeplant kreeg, was dat een wereldprimeur. Bennett kwam niet in aanmerking voor een transplantatie met een mensenhart. Artsen kregen daarom van de FDA een uitzonderlijke toelating om met een varkenshart te experimenteren. Bennett herstelde aanvankelijk goed, maar overleed twee maanden later.

Nieren

Bij een ander experiment transplanteerden onderzoekers nieren van genetisch gewijzigde varkens in twee hersendode patiënten. Gedurende 54 uur bestudeerden ze de werking van de nieren en de reactie van het immuunsysteem. In een publicatie in het vakblad The New England Journal of Medicine rapporteerden de wetenschappers dat ze geen afstotingsverschijnselen vaststelden. De patiënten produceerden ook urine en de concentratie van de afvalstof creatinine in hun lichaam daalde, wat doet vermoeden dat de varkensnieren hun job deden.

Niet iedereen is overtuigd van de waarde van het experiment, omdat de onderzoekers wel varkensnieren toevoegden, maar de eigen nieren van de proefpersonen niet verwijderden. Dat maakt het lastig om te achterhalen welke nieren nu precies het werk deden.

Bij een eerder experiment waarbij andere wetenschappers de nieren van een hersendode patiënt door varkensexemplaren vervingen, leken die niet naar behoren te werken. Ze produceerden wel urine maar geen creatinine. Dat bepaalde lichaamsfuncties in hersendode patiënten beginnen stil te vallen, zit daar mogelijk voor iets tussen. “Studies met hersendode patiënten zullen ons geen sluitende data opleveren”, zegt transplantatiechirurg David Cooper (Massachusetts General Hospital) daarover aan Nature.

Volgende stap

“Het is tijd voor een volgende stap”, vindt ook hartchirurg Filip Rega (UZ Leuven). Wetenschappers hebben al herhaaldelijk varkensorganen in apen getransplanteerd, met wisselend succes.

In 2018 zorgden Duitse onderzoekers voor een doorbraak, door enkele bavianen ruim zes maanden in leven te houden met varkensharten. Dat lukt hen niet met alle dieren waarmee ze experimenteerden. Acht apen stierven binnen veertig dagen, waarvan vier al na enkele dagen.

Bij de dieren die het het langst uitzongen, hadden de onderzoekers het varkenshart niet op ijs maar in een zogenoemde perfusiemachine bewaard, die op lage temperatuur zuurstofrijk bloed door het hart pompt en het zo in betere conditie houdt. Daarnaast onderdrukten ze het immuunsysteem van de apen met een medicijnencocktail.

Volgens de onderzoekers hadden de bavianen het nog langer kunnen trekken, maar de apen werden geëuthanaseerd omdat ze al die tijd gekoppeld moest blijven aan een infuus afweerremmers en daar te zeer onder leden.

Varkens die als donor dienst moeten doen, worden onder ultrahygiënische omstandigheden gehouden en voorafgaand op virussen gescreend.  Beeld Getty Images/EyeEm
Varkens die als donor dienst moeten doen, worden onder ultrahygiënische omstandigheden gehouden en voorafgaand op virussen gescreend.Beeld Getty Images/EyeEm

Doordat de immuunsystemen van mensen en apen niet volledig hetzelfde werken, zit er echter een limiet op wat je van proeven met apen kunt leren. “We hebben altijd gezegd dat als we proefdieren zes maanden in leven konden houden, we klaar waren om op proeven met mensen over te stappen”, zegt Rega. “En met het Amerikaanse experiment is ook dat voor het eerst gebeurd.”

Virus van dier naar mens

Waar het precies misging met David Bennett is nog niet volledig opgehelderd, meldden de betrokken onderzoekers eerder deze maand in het New England Journal of Medicine. Ze konden geen afstotingsverschijnselen vaststellen.

In het hart troffen ze wel een varkenscytomegalovirus (CMV) aan, dat mogelijk heeft bijgedragen tot het falen van het hart en de dood van de man. Uit eerder onderzoek bij bavianen bleek al dat harten het in aanwezigheid van het virus slechts enkele weken uithielden. “Het aandeel van het virus in de afloop is nog onduidelijk, maar het zal in elk geval niet hebben geholpen”, zegt Alwayn.

Virusoverdracht van dier naar mens is een van de gevaren waar wetenschappers bij xenotransplantatie beducht voor zijn. Sommigen vrezen dat een varkensvirus dat zo het menselijk lichaam wordt binnengesmokkeld niet alleen de patiënt ziek kan maken, maar door zich aan zijn nieuwe gastheer aan te passen ook tot een nieuwe pandemie zou kunnen leiden.

Varkens die als donor dienst moeten doen, worden daarom onder ultrahygiënische omstandigheden gehouden en voorafgaand op virussen gescreend. Alleen blijkt die screening dus niet waterdicht, want bij het Amerikaanse experiment is er toch een virus meegelift. “Dit had opgepikt moeten worden”, zegt Alwayn. “Het is nog niet duidelijk waar de screening precies tekort is geschoten.”

Als het virus inderdaad een belangrijke rol speelde in het falen van het experiment, is dat volgens de betrokken onderzoekers niet noodzakelijk slecht nieuws. “Als een infectie de oorzaak was, kunnen we dat in de toekomst wellicht voorkomen”, zei transplantatiechirurg Bartley Griffith (University of Maryland School of Medicine) daarover in een presentatie voor de American Society of Transplantation.

Alwayn volgt die optimistische lezing van de feiten. “Met betere screeningsmethodes kunnen we dit vermijden.” Maar het maakt sommige experts ook terughoudend: als we nog niet kunnen garanderen dat een varkensorgaan virusvrij is, is het dan wel verantwoord om met klinische proeven te starten?

“De virustest van de Amerikanen was wellicht onvoldoende gevoelig”, denkt de Duitse hartchirurg Bruno Reichart (Universität München), die deel uitmaakte van het team dat de doorbraak in bavianen realiseerde. “Dat is jammer, want het doet de bezorgdheid toenemen.”

Eigen afweer als vijand

Ook Reichart en zijn collega’s willen graag met onderzoek in patiënten starten. “We denken aan een kleine pilootstudie met een vijftal proefpersonen”, zegt Reichart. “Mensen die terminaal ziek zijn, voor wie er geen alternatief is.”

Wil je meer onderzoek bij mensen doen, dan is wie daarvoor in aanmerking komt als proefpersoon een cruciale vraag. “Een ethisch delicate kwestie”, aldus Rega.

De ethische spelregels bij klinische studies vereisen namelijk dat je patiënten niet onderwerpt aan een experimentele behandeling terwijl ze met de gangbare zorg wellicht beter af zouden zijn. “Veel hartpatiënten kunnen, al dan niet in afwachting van een donorhart, worden geholpen met een mechanische hartpomp, die de functie van het hart overneemt”, zegt Rega. “Het komt er dus op aan patiënten te vinden die daar niet voor in aanmerking komen.”

Volgens Alwayn zouden we ook kunnen starten met niertransplantaties bij patiënten die niet voor een menselijke nier in aanmerking komen. “Loopt het mis, dan kun je altijd nog terugvallen op dialyse.”

Meer onderzoek bij mensen moet helpen om cruciale vragen te beantwoorden. Zoals wat de beste manier is om de immuunrespons na transplantatie onder controle te houden. Want het grootste obstakel op de weg naar xenotransplantatie is ons eigen immuunsysteem.

Om een sterke immuunrespons te vermijden sleutelen wetenschappers aan de dieren die organen doneren, om ervoor te zorgen dat ze onder de radar van onze afweer blijven. Ons afweersysteem reageert onder meer sterk op bepaalde suikermoleculen op het oppervlak van varkenscellen. In 2003 slaagden wetenschappers erin het gen dat codeert voor die moleculen uit te schakelen.

Sindsdien is duidelijk geworden dat nog meer wijzigingen nodig zijn.

Chirurg Bartley P. Griffith met patiënt David Bennett net voor diens operatie. Bennett kreeg in januari een varkenshart ingeplant, een wereldprimeur. Hij herstelde aanvankelijk goed maar overleed twee maanden later. Beeld EPA
Chirurg Bartley P. Griffith met patiënt David Bennett net voor diens operatie. Bennett kreeg in januari een varkenshart ingeplant, een wereldprimeur. Hij herstelde aanvankelijk goed maar overleed twee maanden later.Beeld EPA

Het varken dat het hart aan Bennett ‘doneerde’ onderging tien genetische wijzigingen. Wetenschappers schakelden vier genen uit die coderen voor eiwitten die een afstotingsreactie opwekken. Ze voegden ook menselijke genen toe die ervoor zorgen dat het hart beter aanvaard wordt door het menselijke immuunsysteem. “Het doel is te verzekeren dat ons lichaam het donororgaan niet als varkenshart, maar echt als een mensenhart beschouwt”, zegt Rega.

Met de genbewerkingstechniek CRISPR-Cas, die het mogelijk maakt gericht genen uit te schakelen, is het manipuleren van donordieren een stuk makkelijker geworden. “Die techniek heeft het onderzoeksdomein echt vooruitgestuwd”, zegt Mark Waer, emeritus hoogleraar immunologie aan de KU Leuven en xenotransplantatie-expert.

Maar daarmee is het afstotingsprobleem nog niet volledig opgelost. “We zetten steeds een stapje vooruit”, zegt Waer. “Maar naarmate patiënten langer overleven, kunnen telkens nieuwe problemen opduiken die op kortere termijn nog geen rol speelden.”

“Je moet in principe levenslang de afweer remmen om afstoting te vermijden”, zegt Rega. “Klinische proeven kunnen helpen achterhalen hoe we dat kunnen doen, zonder dat mensen voortdurend ziek worden of wondjes niet meer genezen. Want het moet wel leefbaar blijven.”

Dat is volgens bio-ethicus An Ravelingien (AZ Delta en UGent), die op de ethische aspecten van xenotransplantatie doctoreerde, een aspect dat we niet uit het oog mogen verliezen. “De drang om het leven te verlengen is bij sommige artsen erg groot”, zegt Ravelingien. “Maar wat is de levenskwaliteit van een patiënt na transplantatie? Die vraag is bij xenotransplantatie nog meer aan de orde.”

Ongelimiteerde voorraad organen?

Ravelingien wil de hoerasfeer dan ook een beetje temperen.

De droom om via xenotransplantatie het tekort aan organen van menselijke donoren op te lossen gaat al even mee. Al in de jaren 1960 experimenteerden wetenschappers met niertransplantaties van chimpansees naar mensen. In 1984 kreeg een Amerikaans meisje een bavianenhart ingeplant. Later kwamen varkens als donoren in het vizier, die stukje bij beetje aan die rol werden aangepast.

“Er zijn al fantastische doorbraken gerealiseerd, maar tegelijk blijven nog veel vragen onbeantwoord, ook ethische”, zegt Ravelingien. “Wat zal de impact op onze gezondheidszorg zijn als we over een ongelimiteerde voorraad organen beschikken? En is het wel te verantwoorden om dieren als orgaanfabriek te gebruiken? Het onderzoek naar xenotransplantatie gaat met aanzienlijk dierenleed gepaard, en de maatschappelijke gevoeligheid daarvoor groeit. Laat ons dus ook alternatieve pistes zoals stamceltherapie blijven verkennen.”

Intussen neemt het aantal mensen dat op een donororgaan wacht alleen maar toe. Ouderen blijven steeds langer in goede gezondheid, waardoor de leeftijdsgrens om in aanmerking te komen voor een orgaantransplantatie opschuift. Tegelijk neemt het aantal verkeersdoden af, en daarmee ook het aantal potentiële donoren. “Het aanbod zal nooit de vraag kunnen volgen”, zegt Luc Colenbie, transplantatiecoördinator aan het UZ Gent.

Op 1 januari 2022 stonden 1.514 mensen op de wachtlijst voor een donororgaan. Sommige mensen sterven nog voor er een is gevonden, of takelen tijdens het wachten in die mate af dat ze een transplantatie niet meer aankunnen. Van 2012 tot en met 2021 stierven 152 mensen bij gebrek aan een donorhart en 339 mensen die wachtten op nieren.

Het aantal patiënten dat met xenotransplantatie zou kunnen worden geholpen, is volgens Rega echter groter dan het aantal mensen op de wachtlijst dat overlijdt. “Door de orgaanschaarste zijn we al erg selectief bij de beslissing wie we op de wachtlijst plaatsen.”

Volgens Alwayn zouden organen van dieren zelfs organen van menselijke donoren kunnen vervangen. “Mogelijk levert dat organen op die in betere conditie zijn dan de donororganen waarover we nu beschikken”, zegt Alwayn. “Zover is het nog lang niet. Laten we intussen volop het debat voeren over wat we wenselijk en verantwoord vinden.”

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234